Il doping da Growth Hormon

Da Paolo Zuppi e Carmela Lo Iacono, dell'Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini, Unità Operativa di Endocrinologia, riceviamo e volentieri pubblichiamo questo interessante contributo sullo studio del GH, l'ormone della crescita, una delle sostanze più diffuse illecitamente nello sport e attualmente al centro di importanti ricerche tese a determinarne l'uso e l'abuso in varie discipline.

Lo sport è non solo esperienza fisica, ma anche educazione a valori quali l'autodisciplina, il rispetto per se stessi, per l’avversario e per le regole; volontà e spirito di sacrificio. Negli ultimi anni, il notevole incremento delle conoscenze di fisiologia umana, ha permesso lo sviluppo di nuove pratiche d’allenamento atte al miglioramento delle prestazioni degli atleti nelle competizioni sportive. Tale conoscenza, accanto a tecniche e metodi leciti ha altresì aperto nuovi orizzonti anche per quanto riguarda metodologie di doping nuove e più sofisticate. Per doping s’intende oggi l'uso non giustificato da motivi terapeutici di farmaci e l'adozione di pratiche o artifici tesi ad accrescere artificialmente il rendimento psicofisico. Nello sport il ricorso ad agenti dopanti costituisce non solo un illecito sportivo, ma mina il valore della competizione sportiva distruggendone i valori morali, etici, sociali. E - quel che più conta - il più delle volte è dannoso alla salute.

Prima dei recenti sviluppi scientifici, il doping più frequentemente praticato, era costituito dal ricorso a xenobiotici, ad esempio stimolanti, facilmente rintracciabili nelle urine. La tecnica del DNA ricombinante, ha permesso la preparazione d’ormoni peptidici dalla struttura identica a quell’umana in grandi quantità, ad esempio l’eritropoietina e l’ormone della crescita (Growth Hormone, GH). La disponibilità di tali ormoni, per la medicina tradizionale, ha rappresentato un enorme progresso, permettendo la cura di patologie invalidanti, ad esempio il nanismo ipofisario. Ma - per contro - ha consentito anche un uso atipico, fuori dalle normali terapie allo scopo di migliorare le prestazioni fisiche. Ad esempio, l' rGH, è attualmente ampiamente utilizzato a scopo di doping in quegli sport che necessitano l’incremento delle masse muscolari. L’abuso di tali sostanze, fuori dai tradizionali limiti terapeutici, pone nuove problematiche e impone lo sviluppo di nuove strategie di controllo.

L’ormone della crescita (growth hormone, GH) è un ormone polipeptidico, costituito da una sequenza di 191 aminoacidi, del peso di 21.500 D, con una emivita di 20-50 minuti, sintetizzato dall'ipofisi anteriore.
Secrezione. La secrezione del GH è sotto il controllo di due fattori ipotalamici: il growth hormone-releasing hormone (GRH), che è stimolante e la somatostatina (SS), che è inibente. Questi due ormoni sono parte di un complesso meccanismo di regolazione influenzato da fattori metabolici, ormonali e neurologici (Tab.1).

La modalità della secrezione è pulsatile, con una periodicità di circa tre ore, con picchi associati all’assunzione dei pasti e all’attività fisica. Il 70% della produzione del GH avviene nel sonno notturno, con picchi durante le fasi 3 e 4. I picchi secretori si diradano progressivamente con il passare degli anni. La produzione giornaliera in un adulto sano e dell’ordine di 400 micg. Il GH circola nel plasma legato a proteine simili alla porzione esterna del recettore per il GH: growth hormone binding protein (GHBP). I valori ematici medi nell’adulto a digiuno al mattino sono inferiori a 5 mcrg/ml. L'attività fisica determina una secrezione del GH, inversamente correlata al grado di allenamento, in relazione con la soglia anaerobica.

Gli effetti del GH sono in parte diretti, come ad esempio l’effetto diabetogeno e lipolitico ed in parte mediati da fattori insulino simili: Insulin Growth Factor (IGF-1, IGF-2). L’IGF-1 è prodotta in numerosi tessuti dove agirebbe sia per via autocrina che per via paracrina. La quota circolante è essenzialmente di produzione epatica. Le IGF sono legate a proteine vettrici le IGF-binding protein (IGFBP), di cui attualmente ne sono state identificate 6. Il 75 % dei peptidi IGF circolano legati ad una molecola di IGFBP3 ed a una proteina denominata Acid-Labile subunit (ALS), costituendo un composto ternario. L’emivita della IGF è di circa 10 minuti, di 1-2 ore se legata alla IGFBP, mentre il composto ternario ha emivita di 12-15 ore. Sia la IGFBP3 che la ALS sono indotte dal GH. L’IGF-1 agisce stimolando la sintesi proteica ed inoltre stimola l’eritropoiesi e la steroidogenesi. Grazie alla tecnica del DNA ricombinante è attualmente disponibile per la terapia, ad esempio del nanismo di Laron: pazienti in cui mancano i recettori per il GH e quindi sono nani con elevati valori di GH e assente IGF-1.

L'asse GH-IGF agisce fisiologicamente sul metabolismo glicidico, determinando iperglicemia; protidico, aumentando la captazione cellulare di amminoacidi ed accelerando trascrizione e traduzione di mRNA, favorendo quindi l'anabolismo proteico e lo sviluppo delle masse muscolari; lipidico, determina lipolisi con aumento degli acidi grassi liberi e dei corpi chetonici.

Nei pazienti affetti da deficit di GH, per la terapia sostitutiva, si somministrano da 0.1 a 1 mg al giorno. Probabilmente la dose dell'ormone utilizzata a scopo di doping è notevolmente maggiore. Per evidenti motivi, non vi sono studi controllati sugli effetti dell'abuso del GH.

Gli effetti collaterali osservati nei pazienti affetti da deficit di GH posti in terapia con rGH, soprattutto quando agli esordi di tale terapia si prescrivevano dosaggi più elevati degli attuali, sono: ritenzione di fluidi, edemi, sindrome del tunnel carpale, artralgie, mialgie, parestesie, lipoatrofia nei punti di inoculazione, ginecomastia, ipertensione intracranica benigna con papilledema e cefalea, pancreatite acuta. Vi sono dati non confermati che indicherebbero un’aumentata incidenza di leucemia.

Nell’acromegalia, patologia dovuta alla presenza di un adenoma ipofisario secernente GH, le alterazioni sono correlate sia con i valori del GH che con la durata della malattia. Anche se, probabilmente, l’abuso a scopo di doping non porta ai livelli plasmatici di GH elevatissimi che si riscontrano in questa condizione, vogliamo citare gli effetti sistemici dell’abnorme secrezione di GH: iperglicemia, cardiomegalia con cardiomiopatia, cardiopatia ischemica, sindrome del tunnel carpale, acromegalia, visceromegalia, poliposi intestinale, patologia nodulare tiroidea, possibile induzione neoplastica soprattutto a livello del colon, ipertensione arteriosa, ipertricosi, dislipidemia.

L'uguale struttura molecolare fra ormone nativo (endogeno) e ormone ricombinante (assunto per via esogena) non ne permette ancora la distinzione in laboratorio con i mezzi attualmente a disposizione. Mentre il tipo di secrezione (a picchi) e la breve emivita rendono assai difficile la ricerca di questa sostanza nei test antidoping sia sul sangue che sull'urina. Anche se da tempo in varie parti del mondo (anche in Italia) si stanno conducendo studi tesi proprio a questo obbiettivo. Mentre nell'applicazione di un eventuale metodo antidoping si dovrebbe tener conto anche dei tempi: test pre-gara o a sorpresa piuttosto che i tradizionali prelievi post gara che potrebbero dare adito a falsi positivi.

Attualmente non si conoscono ancora metodi e analisi sensibili e sicure per identificare il doping da rGH. Anche se un'equipe europea (cui partecipano anche ricercatori dell'Università di Napoli) ci sta lavorando e sembra molto vicina all'obbiettivo. Per il futuro, dunque, si dimostrano necessari:

a) analisi di campioni di sangue durante il periodo di allenamento, con dosaggio di IGF-1, IGFBP-2, IGFBP-3;

b) una più stretta collaborazione con le case farmaceutiche che producono l’rGH per evitare che partite di tale preziosa risorsa della clinica endocriologica, finiscano sul "mercato" del doping.

Bibliografia
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2) Birkeland KI et al., The future of doping control in athletes. Issues related to blood sampling. Sports Med 1999 Jul;28(1):25-33;
3) Healy ML et al., GH and sport: abuse, potential benefits, and diddiculties in detection. Br J Sports Med 1997 Dec;31(4):267-8;
4) Karila et al., GH induced increase in serum IGFBP-3 level is reversed by anabolic steroids in substance abusing power athletes. Clin Endocrinol (oxf) 1998 Oct;49(4):459-63;
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6) Saugy M et al., Detection of human GH doping in urine: out of competition tests are necessary. J Cromatogr B Biomed Appl 1996 Dec 6;687(1):201-11;
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8) Juul A. (editor) Growth hormone in adults, phisiological and clinical aspects. Cambridge university press, 1996;
9) Wallace JD et al., Responses of the GH and insulin-like growth factor axis to exercise, GH administratio, and GH withdrawal in trained adult males: a potential test for GH abuse in sport. J Clin Endocrinol Metab 1999 Oct;84(10):3591-601;
10) Wilson (editor) Williams textbook of endocrinology, 9^th edition, Saunders company, 1998