IL DOPING CHE UCCIDE IL CUORE

Incontri Uliveto – Problemi medici nell’attività sportiva - 25, 26 giugno 2004 – UlivetoTerme Pisa 

Cuore e sostanze illecite nell’atleta

Francesco Furlanello, *A. Bertoldi, **F. Terrasi,Stefano Bentivegna, Riccardo Cappato, Luigi De Ambroggi.
Centro di Aritmologia ed Elettrofisiologia Clinica dell'Istituto Policlinico San Donato – Milano e Clinica Villa Bianca - Trento
*Dipartimento di Cardiologia – Ospedale  Santa Chiara Hospital – Trento
** Villa Bianca Hospital – Trento

BACKGROUND 

La morte improvvisa non traumatica dell’atleta, anche di altissimo livello, ancorchè rara, è possibile ed è dovuta principalmente ad una aritmia cardiaca mortale. Aritmie cardiache anche gravi dovute a cardiopatie aritmogene strutturale od elettriche primarie predisponenti sono più frequenti nell’atleta competitivo che nel  non atleta. Le aritmie rappresentano la causa cardiaca più frequente della non idoneità agonistica e con la loro presenza pongono frequentemente dei problemi diagnostici e prognostici nei riguardi della carriera sportiva del soggetto (1-5). Di recente si è realizzato come la gestione degli atleti con cardiopatia e particolarmente con aritmie sia complicata dal largo uso di “sostanze illecite” assunte da sportivi di ogni età anche molto giovani sia professionisti che amatoriali. Abbiamo preferito il termine “sostanze illecite” piuttosto che “doping” in quanto omnicomprensivo sia delle sostanze assunte come vero “doping” cioè di sostanze che aumentano fraudolentamente la performance atletica “performance enhancing drugs” PED, che degli “agenti mascheranti” (masking agents) cioè sostanze o metodi utilizzati per mascherare la presenza di altre sostanze specifiche nell’ambito di test per il controllo antidoping (6,7).

Quasi tutte le sostanze illecite, bandite dal International Olympic Committee (IOC) ed aggiornate periodicamente dal 1999 dalla indipendente World Anti-Doping Agency (WADA) possono provocare, attraverso meccanismi diretti od indiretti, effetti collaterali cardiaci ed in particolare aritmici a breve, medio e lungo termine. Trattasi di un esteso gruppo di patologie cardiovascolari anche tromboemboliche, ipertrofiche, dilatative, ischemiche, miocarditiche nonché di aritmie cardiache  sopraventricolari o ventricolari, focali o da rientro, frequentemente sintomatiche, talora potenzialmente letali, anche in soggetti sani senza precedente storia di patologia cardiaca. Il rischio è però molto aumentato in atleti con preesistenti problemi patologici cardiaci, particolarmente se dovuti ad un substrato aritmogeno latente od una patologia aritmica primaria comprendente cardiopatie ereditarie a rischio per morte improvvisa.

La lista 2004 IOC delle "Prohibited classes of substances" (www.wada-ama.org - World Anti-Doping CODE – Valid 2th March 2004 (Updated 17 March 2004) include: S1. Stimolanti, 2 Narcotici, 3 Cannabinoidi (ad es. hashish, mariyuana)

S4 agenti anabolici (anabolizzanti steroidei ed altri anabolizzanti), S5 ormoni peptidici (includendo i loro mimetici ed analoghi),

S6 beta2-agonisti (solo il clenbuterolo ed il salbutamolo quando la concentrazione urinaria è maggiore di 1000 ng/ml), S7 agenti con attività antiestrogenica, S8 agenti mascheranti, S9 glucocorticoidi.

Comprende inoltre sostanze come l’alcool ed i betabloccanti che sono proibiti solo in particolari sport da specifiche Federazioni (che frequentemente stabiliscono valori soglia di tolleranza per i controlli antidoping).

Le sostanze comprese nelle categorie da S4 a S8 sono bandite sia durante che al di fuori delle competizioni.

La lista IOC “Prohibited Methods” (durante e fuori competizione) include:

M1 potenziamento del trasferimento di ossigeno a. doping ematico, b. trasportatore di ossigeno. Questo gruppo di sostanze bandite durante e fuori le competizioni comprende l’uso di prodotti che favoriscono la produzione, il trasporto e la diffusione dell’ossigeno ai tessuti quali la eritropoietina, le emoglobine modificate (non limitate ai sostituti ematici basati sull’emoglobina),  prodotti con emglobina microcapsulata, perfluorocarburi (PFC) e efaproxiral (RSR13) (prodotto sintetico allestenico modificato dell’emoglobina).

M2  manipolazioni farmacologiche, chimiche e fisiche.

M3 doping genetico.

 ESPERIENZA PERSONALE A LUNGO TERMINE IN PROGRESS IN ATLETI COMPETIVI ARITMICI

Dal 1974 è in corso uno studio cardioaritmologico relativo alla ricerca, documentazione, analisi dal significato clinico  e prognostico in atleti inviati ai nostri Centri per importanti aritmie che ne mettono a repentaglio la concessione dell’idoneità sportiva o il proseguimento della carriera atletica o che sono tali  da rendere necessari in taluni casi provvedimenti terapeutici mirati, farmacologici od intervenzionali (ablazione transcatetere con RF, impianto di pace-maker cardiaci, di sistemi ICD) e frequentemente di impostare terapia ibrida (farmacologica ed intervenzionale) (1,3,9).

Dal 1974 all’aprile 2004 sono stati studiati 2640 atleti competitivi aritmici, di età media 21.5, anni, dei quali 345 (13%) di elite età media  24 anni. La casistica comprende 62 casi di arresto cardiaco dei quali 24 con morte improvvisa (0.9%) e 38 resuscitati (1.4%) (vedi tab. 1), inclusi 6 casi (1.7%) di morte improvvisa e 7 casi (2%) di arresto cardiaco resuscitato in atleti di elite

Tab. 1

Di recente questo approccio sistematico diagnostico e terapeutico di atleti competitivi a rischio per aritmie cardiache basato su codificate metodiche di indagini non invasive ed invasive, si è complicato con la necessità di disporre di nuovi strumenti  conoscitivi clinici e sperimentali, scientificamente validi, idonei ad individuare la possibile commistione dell’assunzione di sostanze illecite nel singolo quadro clinico dell’atleta aritmico in esame (6,7).

EFFETTI CARDIACI DELLE SOSTANZE ILLECITE NELL’ATLETA
Attualmente vi sono buone informazioni che riguardano le liste delle sostanze illecite ai fini delle decisioni legislative e delle ricerche antidoping che sono in notevole progresso. Mancano invece notizie approfondite e sistematiche sugli effetti collaterali cardiaci ed in particolare aritmici.

LO SCOPO DI QUESTO STUDIO
E' approfondire gli effetti  collaterali dell’assunzione delle singole sostanze illecite da parte degli atleti analizzando sistematicamente l’elenco WADA aggiornato al marzo 2004

- per ottenere una migliore comprensione del problema sia dal punto di vista scientifico conoscitivo che nei riguardi dell’applicazione clinica-pratica

- per diffondere precise informazioni scientifiche

- nel campo della medicina dello sport, della cardiologia e dell’aritmologia clinica-sportiva

- nel  largo “mondo dello sport” che usualmente riceve imprecise informazioni e solo messaggi generici sulla tossicità ed i rischi delle sostanze illecite usate

 S1 STIMOLANTI
Trattasi di un eterogeneo gruppo di sostanze, quali risultano dalla tab. II che sono largamente utilizzati dagli atleti da molti anni per migliorare le prestazioni fisiche, aumento della competitività, aggressività, riduzione del senso di fatica. Attualmente sono molto meno impiegati dagli atleti sottoposti a controlli antidoping in quanto sostanze di non difficile individuazione nelle urine con le comuni metodiche di controllo qualunque sia la via di introduzione. Rimane però aperto il mondo degli atleti amatoriali non controllati con particolare riguardo a quello dei giovani. Gli stimolanti possono provocare aritmie di ogni tipo, focale e da rientro comprese fibrillazione/flutter atriale, ectopie atriali e ventricolari, tachicardia parossistica da rientro nodale,  tachicardia atriale focale, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare.  Devastante l’effetto dell’assunzione di stimolanti nell’atleta con WPW in soggetti precedentemente considerati anche non a rischio, agonisticamente idonei in quanto può indurre aumento della irritabilità ventricolare ed atriale, accorciamento della durata del periodo refrattario della via accessoria derivandone fibrillazione atriale preeccitata rapida e fibrillazione ventricolare. Il sospetto dell’assunzione di sostanze “stimolanti” nell’atleta con WPW analogamente a quello di altre sostanze illecite (es. anabolizzanti, cannabinoidi, beta2 stimolanti) può indurre ad “anticipare” la decisione dell’ablazione transcatetere con RF della via accessoria considerando il soggetto “non affidabile” nel tempo ai fini della concessione dell’idoneità sportiva agonistica. Gli “stimolanti” sono frequente causa di fibrillazione-flutter atriale negli atleti particolarmente durante attività fisica, aritmia che è già presente nel 5% degli atleti aritmici sotto i 40 anni indipendente dal ranking e ciò non deve stupire in quanto i livelli plasmatici delle catecolamine endogene sono direttamente proporzionali all’intensità dell’esercizio. In caso di uso di stimolanti da parte dell’atleta si viene così a sommare, in soggetti predisposti, l’effetto simpaticomimetico dell’esercizio fisico a quello aritmogeno delle sostanze illecite assunte. (7)

Sono stati inoltre descritti casi  di infarto di miocardio e di tachicardia ventricolare anche in soggetti con coronarografia normale (8-10).  

È molto importante ricordare che gli “stimolanti” possono provocare a lungo termine cardiomiopatia dilatativa ed aritmie ad essa secondaria. Molti sono gli effetti secondari descritti quali insonnia, inquietudine, pavor, aggressività, tremori, turbe digestive, disturbi della sfera sessuale, ipertensione, aumentato rischio di stroke nonchè assuefazione. (10)

Tab. II

COCAINA
La sostanza, annoverata fra quelle illecite, inserite nella categoria “stimolanti” S1 (tabella II), rappresenta più un problema  di assunzione voluttuaria nell’atleta che di utilizzo di tipo ergonomico. Non vi sono infatti documentazioni scientifiche valide  sull’efficacia della cocaina nel migliorare la performance dell’atleta che l’assume salvo un effetto euforizzante che probabilmente illude il soggetto di un maggior rendimento o di un minor senso di fatica. Per contro l’interesse della sostanza è rappresentato dal grave problema sociale che rappresenta tenendo conto che ad esempio in USA comprende milioni di utenti compresi molti atleti. Per questo gli effetti collaterali della cocaina sono stati ampiamente studiati sia in via sperimentale che nell’uomo compreso l’atleta e rappresentano un buon modello di indagini da estrapolare  al più vasto fenomeno delle sostanze illecite. La cocaina, alcaloide derivato dalla Erythroxylon coca, è estremamente attiva in acuto soprattutto per insufflazione nasale od inalata attraverso il fumo ma sono anche molto importanti gli effetti collaterali a lungo termine nell’animale e nell’uomo. L’alcaloide può indurre aritmie focali, da rientro sia sopra che ventricolari compresa fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, per lo più precipitate dallo sforzo fisico nell’ambito del quale si somma l’effetto simpaticomimetico dell’alcaloide a quello legato all’attività  fisica (11-12).  Nell’animale da esperimento è stato dimostrato un prolungamento del PR, allargamento del QRS del QT e QTC, ectopie atriali e ventricolari, tachicardia e fibrillazione ventricolare (13-14). Sono stati identificati più meccanismi aritmogeni quali conseguenza dell’effetto acuto della cocaina sul ritmo cardiaco:

- effetto di anestetico locale con blocco dei canali del sodio e del potassio,

- effetto simpaticomimetico con stimolazione alfa e beta-recettoriale e conseguente aumento di

irritabilità atriale e ventricolare e della frequenza cardiaca

- aumento del calcio intracellulare (aritmie da post-depolarizzazione)

-          aritmie associate ad ischemia o riperfusione miocardica

-          effetto vagolitico con aumento consecutivo della frequenza cardiaca

La cocaina è in grado di produrre infarto del miocardio anche in soggetti senza cardiopatia sottostante e ne sono stati descritti 114 casi al 2000 negli USA. Descritte aritmie associate ad effetti sistemici quali ipertermia, acidosi , stroke che risentono delle condizioni ambientali ove si svolge l’attività fisica dell’atleta (temperatura elevata, alta umidità, inquinamento atmosferico).

Sia l’infarto del miocardio che i vari tipi di aritmie cardiache possono verificarsi anche alla prima assunzione del farmaco e non essere collegati alla dose assunta.

Casi emblematici sono rappresentati da giovani atleti che effettuano  attività agonistica a breve distanza dall’inalazione della cocaina con comparsa di severi eventi cardiaci che vanno dalla fibrillazione atriale alla tachicardia parossistica sopraventricolare, alla tachicardia/fibrillazione ventricolare, alla torsione di punta da sindrome da QT lungo, ad asistolia (descritti casi recuperati con elettrostimolazione cardiaca d’urgenza) (15), nell’ambito o meno di un evento ischemico o da riperfusione miocardica od anche in assenza di esso. Una tipica aritmia da effetto tossico della cocaina è rappresentata dall’aritmia atriale caotica analoga a quella che si riscontra in condizioni patologiche importanti quali l’insufficienza respiratoria grave o la miocardite acuta. La cocaina può indurre la comparsa di quadri elettrocardiografici di sopraslivellamento tipico di  ST (coved type) in V1-V3 caratteristico della sindrome di Brugada (dovuti a blocco settoriale miocardico dei canali del sodio in soggetti probabilmente portatori latenti della patologia aritmica). La sindrome da QT  lungo rappresenta una documentata complicanza da cocaina particolarmente in soggetti con predisposizione congenita silente.(16,17)

A lungo termine la cocaina può provocare miocardite, cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, rottura di aneurisma aortico, aterosclerosi accelerata, stroke ed alla necroscopia sono stati descritti foci di necrosi miocardica con contraction bands.  In questi soggetti sono presenti manifestazioni aritmiche “secondarie” alle patologie sottostanti con eventi anche mortali spesso precipitati dall’esercizio fisico e casi  con conclamato scompenso di circolo da cardiomiopatia dilatativa evolutiva.

CANNABINOIDI (S3)
Includono marjuana e hashish e possono indurre aritmie correlate all’attività fisica quale fibrillazione atriale, tachicardia parossistica sopra/ventricolare ed aritmie ventricolari molto severe. Viene segnalato un incremento preoccupante dell’impiego dei Cannabinoidi in tutti gli sports, più a tipo “sociale” ricreazionale che ergonomico. Per i cannabinoidi è descritta una riduzione delle risposte immunitarie evento che già può verificarsi spontaneamente nell’atleta dopo sforzi fisici estremi.

“Sport performance supplements” (Integratori) soprattutto se fraudolentemente contaminati con “stimolanti” o con pro/ormoni androgeni steroidei, possono provocare fibrillazione/flutter atriale, tachicardia parossistica sopra e ventricolare anche gravi, particolarmente in soggetti predisposti. Inoltre espongono gli atleti ad una positività ai controlli antidoping (18).

Le prescritte indicazioni dei componenti  dei preparati in commercio sono spesso assenti o non corrispondenti al reale contenuto come viene dimostrato da indagini eseguite in più del 15% di campioni internazionali di integratori esaminati (Sharizen 2004).

In particolare, la presenza di alcaloidi efedrinici quali efedrina, pseudoefedrina, propilpropanolamina, metilefedrina sono stati  repertati al controllo antidoping in urine di atleti che avevano assunto prodotti di banco (over-the-counter) (19).

“Herbal ecstacy” è una sostanza  alternativa abusiva che contiene simpaticomimetici (alcaloidi efedrinici) e può provocare gravi aritmie ventricolari (20).

Ma Huang (di origine cinese) e Guaranà (di origine subamericana) contengono stimolanti, prevalentemente efedrinici: oltre alla positività ai controlli antidoping possono essere causa di importanti aritmie sopra e ventricolari, di crisi ipertensive, di morte improvvisa aritmica soprattutto se assunti a dosi elevate.

S4 ANABOLIZZANTI ANDROGENI STEROIDEI (AAS)
Gli steroidi anabolizzanti sono derivati sintetici del testosterone modificato privilegiando l’effetto anabolico rispetto all’azione androgenica. Essi rappresentano nel mondo dello sport le sostanze dopanti di maggior consumo ed individuazione ai controlli antidoping, con età di iniziazione anche molto giovanile spesso associati ad altre sostanze illecite mascheranti od a cocktail farmacologici (più di un milione di atleti ne hanno fatto uso al 2000 ad es. negli  USA) (21,22). Sono farmaci utilizzati allo scopo di aumentare la sintesi proteica, le masse muscolari, l’aggressività, il recupero dello sforzo. La lista CIO 2004 (tab. III) tiene conto dei continui progressi nella produzione farmacologica degli anabolizzanti onde essere al passo con i controlli antidoping inserendo anche farmaci  in fase III della sperimentazione farmacologica.

Gli effetti collaterali cardiaci sono rappresentati dall’induzione di cardioipertrofia  patologica che di solito si verifica senza un contemporaneo aumento della funzione vascolare capillare, si accompagna a fibrosi, necrosi, infiltrati infiammatori fortemente aritmogeni, da  trombi endoventricolari tali da giustificare fenomeni di tromboembolia cerebrale e distrettuale (23), da casi di infarto del miocardio e di morte improvvisa, da occlusione trombotica delle coronarie ma anche con coronarie normali. Inoltre casi di morte improvvisa da cardiomiopatia ipertrofica, da miocardite, in corso di attività fisica. Gli steroidi anabolizzanti inducono profonde modificazioni del metabolismo lipidico con aumento di colesterolo LDC, ed abbassamento dell’HDL (24) ed importanti effetti tromboembolici legati all’aumento dell’aggregabilità piastrinica, a modificazione pretrombotica dell’endotelio della parete vasale ed ad interferenze con i fattori della coagulazione.

Possono provocare aritmie per meccanismi aritmogeni diretti ed indiretti quale effetto simpaticomimetico  durante lo sforzo fisico, alterato metabolismo lipidico, tromboembolia cardiaca e sistemica (25,26), cardiomiopatia ipertrofica evolutiva associata o no ad ipertensione arteriosa (particolarmente vistosa nell’assunzione continuativa e nei soggetti con alte dosi, sovrafisiologiche). La cardiomiopatia ipertrofica indotta dagli anabolizzanti viene riferita maggiore negli atleti che effettuano intensa e prolungata attività fisica.

Gli eventi aritmici avvengono frequentemente in corso di attività fisica e possono trovare una causa diretta in alterazioni miocardiche cellulari.

Le sostanze anabolizzanti vengono spesso assunte associate, fra di loro,  assieme a mascheranti quali diuretici, al tamoxifene (per contrastare la ginecomastia) alla gonodatropina corionica umana (per favorire la formazione endogena del testosterone), alla cocaina , ad ormoni tiroidei per incrementare l’attività metabolica, all’ormone della crescenza (hGH) per sommarne l’effetto anabolizzante, a stimolanti (per ottenere un rendimento ottimale a tempi più brevi) e spesso assieme a sostanze voluttuarie come la marjuana e l’alcool. Particolarmente impressionante il dosaggio degli anabolizzanti assunti negli sport di potenza con picchi nei body-builder riferiti dai 10 a 100 volte maggiori di quelli terapeutici.

Gli effetti collaterali legati agli steroidi anabolizzanti sono particolarmente estesi e riguardano profonde alterazioni epatocellulari, epatiti, neoplasia epatica, alterazioni del tessuto connettivale con decremento del collagene, prematura calcificazione delle cartilagini epifisarie evento particolarmente temibile negli adolescenti, alterazioni della tensione tendinee con facilità di rotture (27), insulino-resistenza, sterilità, ginecomastia,ipotrofia testicolare, acne, virilizzazione nella donna, aggressività fino ad aberrazioni sessuali e criminali. (28-30)

Le aritmie che si possono repertare in atleti in trattamento illecito con AAS sono rappresentate da fibrillazione atriale, ectopia sopra e ventricolare, QT lungo (sovrattutto in soggetti geneticamente predisposti), TV non sostenuta e sostenuta, FV.

Tab. III

ORMONI PEPTIDICI, MIMETICI ED ANALOGHI S5 (Tab.IV)
Le tecniche di DNA “ricombinante” hanno reso possibile la sintesi di sostanze molto attive, identiche (ancorchè non totalmente sovrapponibili) a quelle endogene quali l’eritropoietina  (EPO), l’ormone della crescita (GH) o somatotropina (chiamato rGH), il fattore di crescita insulino-simile IGF-I o somatostatina. Queste sostanze diversamente ad esempio dagli stimolanti, impiegati da molto tempo, facilmente identificabili nelle urine con metodiche di analisi antidoping, sono di difficilissimo riconoscimento diretto rispetto al prodotto endogeno anche per la loro breve emivita. Ciò rappresenta uno dei motivi più importanti del loro impiego come sostanze illecite ergogenetiche accanto all’utilizzo del loro potente effetto specifico, rispettivamente di doping ematico e di doping anabolizzante. Sono comprese fra le sostanze più attuali assunte fraudolentemente dagli atleti.

Tab. IV

S5,1 ERITROPOIETINA (EPO)

E’ divenuta disponibile in terapia clinica come farmaco con tecniche di ingegneria genetica e biologia molecolare dal 1988 quale  eritropoietina  umana ricombinante (rHUEPO), (EPOETIN alfa e beta delle cellule ovariche del criceto). Essa è utilizzata in terapia medica in modo limitato in nefrologia, chirurgia e cardiochirurgia nel mentre rappresenta la più diffusa sostanza di “doping ematico”  alternativo alle precedenti procedure di emotrasfusione autologa ed eterologa. Viene particolarmente impiegata sovrattutto nelle discipline sportive di resistenza (ciclismo, sci nordico, maratona, nuoto) ma anche in eventi agonistici di breve durata. Viene ritenuta assunta dal 3-7% degli atleti di elite di endurance. L’obiettivo del doping ematico in generale consiste nell’incrementare la disponibilità  di ossigeno tissutale attraverso l’aumento della sua concentrazione nel sangue arterioso, raggiunto con l’EPO con l’aumento dei livelli di emoglobina e della massa eritrocitaria.  Ciò attraverso un’azione specifica e come fattore di crescenza sui precursori della serie eritroide del midollo, (dei quali regola anche l’apoptosi) in base a stimoli fisiologici legati ai fabbisogni di ossigeno espletati soprattutto a livello epatico e delle cellule interstiziali peritubolari renali.

Ai fini ergogenici, onde ottenere un aumento della massa eritrocitaria utile ad attivare un maggior trasporto ematico di ossigeno la rHUEPO viene utilizzata dall’atleta con somministrazioni iniettabili ogni 2-3 gg per 3-4 settimane associata a preparati di ferro. Raggiunta la fase di mantenimento l’assunzione può avvenire a dosi più basse anche minimali e quindi di più difficile individuazione ai controlli antidoping. Di recente è stato introdotto in terapia clinica ed utilizzato fraudolentemente dagli atleti soprattutto di endurance un derivato sintentico-peptidico,  la darbopoietina alfa, che iniettata per via sotto cute od intramuscolare realizza un potente effetto eritropoietico ed è più stabile della EPO, con emivita più prolungata ed efficacia raggiunta a tempi più brevi. Essa è per contro più facilmente identificabile per caratteristiche strutturali cliniche diverse dal prodotto umano endogeno.

Gli effetti collaterali delle rHUEPO e della darbopoietina sono soprattutto conseguenti all’aumento della massa eritrocitaria e rappresentati da aumento della viscosità ematica, aggravata nell’atleta, particolarmente in discipline di fondo, dalla emoconcentrazione da perdita di liquidi durante intensa attività fisica. Realizza inoltre un elevato rischio tromboembolico, per azione endoteliale e sulla funzione piastrinica  soprattutto in soggetti predisposti, ipertensione arteriosa, infarto del miocardio, ictus.

Di grande interesse speculativo la constatazione che le rHUEPO sono analoghe ma non è del tutto equivalente all’EPO endogena (ad es. presentano un differente spettro di glicosilazione) nella loro azione sulla regolazione  dell’eritropoiesi, ad es. sull’apoptosi (morte programmata) della serie rossa derivandone il possibile sviluppo di gravi patologie ematiche quali polecitemia, aplasia midollare, leucemia acuta (31). L’aplasia midollare della serie rossa si accompagna alla induzione di anticorpi anti-eritropoietina endogena e riguardo entrambe le epoetine (alfa e beta) nonchè la darbopotetica, presenta caratteristiche molto gravi in quanto trattabile solo con terapia emotrasfusionale (32).Possono inoltre promuovere una svantaggiosa reazione anticorpale o provocare depressione immunitaria.

A fronte della grande diffusione del doping ematico a scopo ergonomico (PEDs) sono tuttora carenti,  ancorchè in fase di intenso studio,  metodi sicuri di riconoscimento ai fini antidoping. Come noto gli Organismi Internazionali utilizzano indici indiretti di doping ematico rappresentati dall’ematocrito eritrocitario che non deve essere superiore a 50 nell’uomo e 47 nella donna, metodica non priva di falsi positivi per varianti parafisiologiche e fisiologiche  e di falsi negativi il che ha ingenerato una notevole sfiducia in questa metodica largamente contestata.  D’altra parte è estremamente difficile distinguere la EPO endogena da quella esogena ed inoltre gli effetti eritropoietici sono più evidenti  quando la sostanza iniettata non è più in circolo  il che riduce di molto la “finestra” di indagine. Vengono utilizzati prevalentemente metodi indiretti poliparametrici ematologici (33) riferiti idonei, senza differenze razziali fondamentali, ad identificare i soggetti “dopati” anche a relativa distanza dall’assunzione dell’EPO (ematocrito eritrocitario e reticolocitico, EPO serica, fattore solubile della transferrina, percentuale di macrociti), associati a modelli matematici predittivi.Si sono fatti comunque recentemente dei buoni progressi nell’identificazione diretta ematica ed urinaria delle rHUEPO.

Nel doping ematico sono impiegate altre sostanze tese ad aumentare la disponibilità tissutale di ossigeno quali emoglobine sintetiche ad origine umana ed animale (es. bovina) per le quali sono in progress indagini antidoping attendibili (34). Inoltre è possibile che vengano utilizzati prodotti come i perfluorocarburi (PFC) usati quali diffusori di ossigeno tissutale a scopo terapeutico ad es. in angioplastica coronarica ed in oncologia per aumentare la radiosensibilità di certe neoplasie (35).

Si prospetta la recentissima possibilità dell’utilizzo fraudolente di nuove sostanze innovative impiegate per la cura delle aritmie refrattarie quali in pazienti in trattamento dialitico come il CERA (Continuous Erythropoiesis Receptor Activator) in grado di indurre una potente continua stimolazione  della produzione della serie rossa con il vantaggio non indifferente di somministrazioni distanziate ogni 3 settimane (website 22-4-2004, F.Hoffmann-La Roche Ltd).

Le aritmie degli atleti da doping ematico sono “secondarie” agli effetti circolatori prodotti dall’aumento della massa eritrocitaria, da effetto endoteliale e piastrinico con particolare riguardo all’aumentata viscosità ematica, a fenomeni tromboembolici, ad ipertensione da sforzo polmonari, cerebrali. Inoltre alla coassunzione quasi costante di preparati marziali e non infrequente di altre sostanze illecite ergogeniche (anabolizzanti, stimolanti) o mascheranti (diuretici). Ciò deve suggerire una grande attenzione  nella gestione clinica dell’atleta aritmico “sospetto” soprattutto se esposto a disidratazione per sforzi fisici prolungati.

S5,2 ORMONE DELLA CRESCITA
(Growth Hormon GH) e fattore di crescenza insulino simile  (Insulin-like-Growth Factor (IGF-I), somatomedina)

Il GH, increto dall’ipofisi, agisce su specifici recettori  presenti in quasti tutti i tessuti del corpo umano con particolare riguardo al cuore, al sistema immunitario, ai reni, ai tessuti osseo, cartilagineo,  muscolare, adiposo.

L’ormone stimola, soprattutto a livello epatico, la produzione di IGF-I, fattore che ne media l’azione sugli organi bersaglio agendo a sua volta su recettori specifici. Si comprende così come GH ed IGG-I siano responsabili di una estesa e varia azione stimolante tessutale. Ciò giustifica il polimorfismo degli effetti collaterali dovuti all’assunzione illecita delle due sostanze a scopo PED, utilizzando usualmente le forme ricombinanti umane, rispettivamente rhGH e rhGHF-I (mecasermina), attualmente disponibili sul mercato per l’impiego clinico. Viene però ancora usato illecitamente l’HG prodotto dal cadavere, reperibile sul mercato nero, sostanza fortemente pericolosa in quanto contaminata con altri ormoni ed a rischio di trasmissione di malattie infettive quali il morbo di Jacob-Creuzfeldt, l’HIV, l’epatite!! (voce GDR)

Se l’impiego a scopo terapeutico di GH  ed IGF-I è molto limitato, concentrato in talune patologie carenziali congenite ed acquisite, con indicazioni stabilite ad es per il GH da apposite note CUF Supplemento Ordinario Gazzetta Ufficiale nr. 7 del 10/11/2001  (36) le sostanze vengono invece largamente impiegate come doping a scopo anabolizzante  allo scopo di aumentare le masse muscolari, la performance cardiaca e la resistenza alla fatica (37-39). L’associazione con anabolizzanti steroidei ne aumenta l’effetto ed interferisce negativamente su alcuni  test antidoping (40). Il riconoscimento  dell’assunzione del rGH è impossibile con le comuni metodiche di esami sulle urine data l’emivita brevissima della sostanza per cui vengono proposte metodiche più sofisticate quali test di marker specifici di attività epatica metabolica o dosaggio di prodotti endogeni ipofisari (41).

Gli effetti collaterali negli atleti (ove è segnalata un’ampia variabilità individuale e sotto stress dei livelli plasmatici di GH) dovuti all’assunzione a scopo ergonomico di rGH e rIGF-I, possono venire estrapolati dalle conseguenze negative nei trattamenti clinici ove sono segnalati aumenti significativi di mortalità in patologie cataboliche.

Sono possibili in atleti che assumono rGH ad alte dosi e per lunghi periodi di tempo (30)

-          reazioni locali in sede di iniezione

-          manifestazioni sistemiche comprese mialgie, astenia, cefalea, artralgie, diabete mellito, alterazioni ionico-metaboliche, distiroidismo, manifestazioni acromegaliche estetiche visceritiche (ingrossamento delle acre, fegato, vescica, cuore), osteoartriti, patologie respiratorie, turbe del metabolismo lipidico, aumentato rischio di neoplasia colon rettale e mammario

-          ipertensione arteriosa, cardiomiopatia ipertrofica ad evoluzione dilatativa, biventricolare, con fibrosi interstiziale, infiltrati linfo-monocitari, aree di necrosi, (quale si osserva  nell’acromegalia)

- molti tipi di aritmie atriali e ventricolari, focali e da rientro che trovano nel disordine metabolico, nell’ipertensione  e nella cardiomiopatia ipertrofica o dilatativa il loro substrato aritmogeno particolarmente in soggetti predisposti geneticamente o per cardiopatia latente.

Modelli di studio per la cardiomiopatia ipertrofica (CMI) suggeriscono che mutazioni genetiche della funzione sarcomerica possono provocare diminuzione della forza e velocità di contrazione, trigger di rilascio di GH conseguendone una ipertrofia compensatoria e proliferazione fibroblastica: l’assunzione di rhGH a scopo PDEs quanto può influire in modo deleterio in soggetti con CMI latente? (42)

INSULINA (S5,5)
Utilizzata nel diabete insulinoprivo, viene impiegata a scopo ergogenico, come sostanza anabolizzante per lo più in associazione con altre sostanze illecite. Di difficile maneggevolezza può provocare ipoglicemia, sudorazione, confusione mentale fino al coma, lipodistrofia, insulino resistenza, aritmie secondarie particolarmente in presenza di cardioipertrofia e di turbe metaboliche-ioniche.

 BETA 2 AGONISTI (S6) (Tab. V)
Essi comprendono il clenbuterolo, il formoterolo, il salbutamolo, il salmeterolo e la terbutalina e vanno considerati come sostanze illecite in quanto “agenti anabolizzanti” utilizzati per aumentare la massa muscolare e la forza fisica che come “stimolanti”. Essi sono concessi solo per via inalatoria allo scopo di prevenire o curare l’asma bronchiale compresa quella indotta dall’esercizio fisico il che comporta l’obbligo da parte del Medico responsabile dell’atleta di segnalazione agli organi sportivi competenti corredando la comunicazione con una documentazione clinica. Ha lasciato dubbiosi i responsabili del CIO l’elevato numero di atleti (sovrattutto di endurance) che segnalano l’uso terapeutico di beta-2-agonisti (ad es. 607 atleti alle Olimpiadi di Sydney) per cui a partire dalle Olimpiadi 2002, sono stati intensificati i controlli clinici e strumentali ed irrigiditi i protocolli di sorveglianza nei soggetti ritenuti necessitanti il trattamento con questi farmaci. Ai Giochi Olimpici attualmente come stabiliscono le ordinanze del CIO, il permesso di utilizzare queste sostanze a scopo antiasmatico e solo per una malattia documentata comporta  il parere del caso da parte di una Commissione Medica indipendente (43). I beta 2 agonisti possono indurre sia aritmie focali che da rientro, sopraventricolari e ventricolari con particolare riguardo a fibrillazione-flutter atriale, battiti ectopici atriali e ventricolari, tachicardia ventricolare non sostenuta e sostenuta soprattutto in soggetti predisposti con cardiopatia sottostante e/o in trattamento con cocktail di sostanze illecite. La sospensione dell’assunzione di queste sostanze può comportare a tempi non lunghi la scomparsa dell’aritmia presente come anche da nostra esperienza in alcuni atleti di elite. L’effetto aritmogeno di queste sostanze è conseguente sia al loro effetto diretto Beta2 stimolante e quindi possibile anche per via inalatoria che a quello dovuto all’azione anabolizzante a lungo termine per il quale sono assunti per via generale a lungo termine spesso con altri anabolizzanti. È noto come il clenbuterolo sia normalmente usato nell’alimentazione del bestiame: atleti risultati positivi a queste sostanze sono segnalati in letteratura!

Altri effetti collaterali descritti dei beta 2 agonisti stimolanti sono rappresentati da tremori, insonnia, cefalea, ipertensione, irrequietezza, nausea, incremento delle masse muscolari con perdita del grasso corporeo.

Tab. V

DIURETICI  (S8,P3)
Rientrano tra le sostanze illecite per il CIO, sia come mascheranti (tab.VI) che come tali (tab. VII ) Vengono particolarmente impiegati quali mascheranti l’assunzione di altre sostanze vietate eliminate per via renale come tali o loro metaboliti (principalmente anabolizzanti, stimolanti e narcotici). Contemporaneamente possono aumentare l’emivita di queste sostanze e quindi protrarne e potenziarne l’effetto ergogenico. Vengono anche impiegati per ridurre temporaneamente il peso corporeo in discipline sportive che prevedono la suddivisione dei concorrenti in categorie a limiti ponderali. (44)

La classe dei diuretici  è molto ampia e non omogenea come da tab. IX. La furosemide ad es. viene frequentemente impiegata per via venosa nei body-builders per far risaltare la brillantezza della massa muscolare prima delle competizioni, di solito in soggetti che hanno assunto altre sostanze illecite anabolizzanti. Le aritmie da diuretici sono di solito secondarie ad ipopotassiemia, disidratazione, ipotensione severa, turbe del bilancio elettrolitico, cosomministrazione di stimolanti, di anabolizzanti steroidei e peptidici, beta-agonisti. Sono particolarmente importanti qualora coesista una cardiopatia sottostante primaria o “tossica”. Di vario tipo, sopra e ventricolare è particolarmente temibile la comparsa di  aritmie tipo torsione di punta per presenza di QT lungo soprattutto in soggetti con mutazioni genetiche silenti dei canali del sodio e del potassio. Un tipico esempio può essere rappresentato  dalla sindrome da QT lungo congenito tipo 2 (da difetto genetico canalicolare IKr).

Tab. VI

Tab. VII
 

GLUCOCORTICOSTEROIDEI (S9) (ACTH, tetracosactide) CORTICOTROPINA (S5,6)
La loro reale efficacia sulla performance atletica è discussa ancorché assicurano senso di benessere e di ridotta sensazione di fatica migliorando la durata dell’esercizio fisico. Gli effetti collaterali nel trattamento a lungo termine sono quelli tipici dei glucocorticoidi, farmaci sottoposti a restrizioni d’uso nell’atleta per i quali è concesso solo l’uso locale topico (auricolare, oftalmico, dermatologico, rettale),  per via inalatoria (asma) e mediante iniezioni locali od intraarticolari Le turbe di ipercorticismo sono rappresentate da tipica  obesità, iperglicemia, osteoporosi, riduzione  della resistenza immunitaria, ipertensione arteriosa, alterazioni metaboliche ed ioniche, aritmie secondarie alle modificazioni generali ed a cardioipertrofia.

L’ALCOOL (P1)
E' vietato in competizione, da alcune Federazioni Sportive Internazionali (Tab. VIII). Dell’alcool sono ampiamente noti gli effetti  di depressione del sistema nervoso centrale, l’incoordinazione motoria e la deconcentrazione. L’alcool è causa frequente di fibrillazione/flutter atriale (ad es “holiday heart syndrome” correlata all’assuzione di etanolo). A lungo termine può provocare la cardiomiopatia alcoolica con fibrillazione/flutter atriale, tachicardia ventricolare, scompenso di circolo.

Tab. VIII

BETA-BLOCCANTI (P2)
I beta bloccanti fanno parte delle categorie di sostanze illecite “soggette a restrizioni particolari” cioè proibite dal CIO in determinate condizioni e riguardano gli sport a  massima concentrazione e fermezza nei quali l’assunzione dei farmaci può ridurre tremore, ansia, pavor e tachicardia emotiva (vedi Tab. IX) (44)

Possono soprattutto provocare aritmie ipocinetiche con blocco AV di vario grado, bradicardia sinusale, scappamenti giunzionali e ventricolari ed aritmie ipercinetiche bradicardie dipendenti particolarmente in soggetti con patologie latenti della eccitoconduzione e strutturali cardiache. Le moderne metodiche di controllo antidoping ne consentono l’individuazione nelle urine e sono in grado di identificare molti tipi di betabloccanti adrenergici (45).

 Tab. IX

 NOTE
L’assunzione di sostanze illecite nell’atleta competitivo può essere particolarmente dannoso quando il soggetto presenta:

1.       una patologia cardiaca strutturale od aritmica primaria sottostante di solito in fase iniziale o latente quale

-          una cardiomiopatia ipertrofica, dilatativa, coronarica aterosclerotica o congenita, aritmogena del ventricolo destro,

-          un WPW, fibrillazione/flutter atriali, tachicardia da rientro nodale, tachicardia ventricolare non sostenuta o sostenuta, blocco AV (non parafisiologico dell’atleta)

2.      una cardiomiopatia eredo-famigliare a rischio di morte improvvisa latente (ad es. membro di famiglia) per difetto genetico codificante il cytoskeleton, il sarcomero, le giunzioni cellulari, i canali ionici .

-          QT lungo congenito (dal tipo 1 al tipo 6 per difetto genetico canaliIna, Iks, Ikr e del Ca): per assunzione di cocaina, anabolizzanti steroidei, beta-2-stimolanti, diuretici (LQT2) e presumibilmente per rhGH, rhIGF-1,

-          Sindrome di Brugada: assunzione di cocaina

3.      Situazioni che si esprimono con TV da attività fisica

-          tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica (CPVT) del tipo 1 (per difetto genetico RyR2), la ARVD tipo 2 (difetto genetico RyR2) e del tipo 2 (difetto genetico CASQ2 proteina)

-          sindrome di QT lungo congenito e torsione di punta (ad es. QT lungo tipo 1):  per assunzione di stimolanti, cocaina, beta-2-agonisti, cannabinoidi, anabolizzanti steroidei, cocktails.

4.      patologie cardiache dovute ad assunzione a lungo termine di sostanze illecite, quali stimolanti, cocaina, narcotici, anabolizzanti (steroidei, insulina, probabilmente rhGH, rhIGF-I): cardiomiopatia ipertrofica, dilatativa, miocardite, cardiopatia coronarica aterosclerotica.

 CONCLUSIONI
Il Cardiologo “moderno” nella gestione degli atleti con aritmie deve sempre tenere in considerazione la possibilità che l’aritmia presente possa essere dovuta all’assunzione di sostanze illecite e spesso più di un tipo specialmente:

- se l’atleta non documenta segni preesistenti di cardiopatia

- se l’aritmia in esame risulta essere altrimenti inspiegabile

È attualmente documentato che gran parte delle “sostanze illecite” incluse come tali negli elenchi del CIO

-          assunte dall’atleta ai fini ergogenici e cioè di migliorare le             prestazioni sportive (PEDs)

-          “mascheranti” nei riguardi dei controlli antidoping, possono           provocare aritmie cardiache di ogni tipo, a breve, medio e lungo   termine, per meccanismi aritmogeni diretti o secondari a modificazioni patologiche e metaboliche, endocrine, ioniche           indotte dalle sostanze stesse o della loro associazione (cosiddetti          cocktail).

Sono particolarmente esposti a manifestazioni aritmiche anche gravi

-          atleti “predisposti” per patologia strutturale cardiaca aritmogena od elettrica primaria

            comprese forme geneticamente determinate eredo-famigliari nelle quali l’assunzione delle             sostanze illecite ha effetto rivelante, smascherante e scatenante.

Sono possibili manifestazioni aritmiche e patologie cardiache ex-novo

-          per assunzione prolungata di sostanze illecite soprattutto ad alte dosi od in cocktails.

-          frequentemente gli eventi scatenanti derivano         dalla somma dell’effetto farmacologico e delle  modificazioni fisiopatologiche indotte dallo    sforzo atletico

Ai fini preventivi, la diffusione al mondo dello sport di esaurienti e specifiche informazioni sugli effetti collaterali ed aritmogeni in particolare delle sostanze illecite potrà forse ottenere quell’effetto di dissuefazione che sembra essere attualmente una delle poche  misure efficaci, sovrattutto  nei riguardi degli atleti giovani ed amatoriali, che sono totalmente al di fuori di ogni controllo antidoping istituzionalizzato.

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